Для чистой формы дисгенезии гонад характерно. Отсутствие полового развития (дисгенезия гонад). Лечение дисгенезии гонад

У плода с кариотипом 45,X яичники гистологически нормальны до III триместра беременности. Исчезновение или единичные овоциты в гонадном тяже - результат ускоренной атрезии половых зародышевых клеток, которая регулируется Х-хромосомой.

Генотип дисгенезии гонад может проявляться от 45.Х до абсолютно нормального кариотипа 46,XX или 46,XY . Между указанными крайними вариантами встречаются кариотипы с делениями хроматинового материала половых хромосом или длинного плеча, или короткого плеча Х-хромосомы. В кариотипе возможны и более тяжёлые делеции, в частности кольцевая Х- или Х-изохромосома.

Генетический мозацизм диагностируют, когда более чем в одной популяции клеток выявляют различающиеся кариотипы, что является результатом нарушения митоза после оплодотворения.

Фенотипы (симптомы и признаки)

Отсутствию второй половой хромосомы (Х-хромосомная моносомия) сопутствуют четыре кардинальных признака:

• женский фенотип;
• низкий рост;
• половой инфантилизм в пубертатном возрасте вследствие рудиментарных гонад;
• различные соматические аномалии.

Фенотипический спектр дисгенезии гонад довольно разнообразен: от классического синдрома Шерешевского-Тёрнера до нормального кариотипа.

Половой инфантилизм и низкорослость - наиболее частые проявления 45,Х-дисгенезии гонад или её вариантов. Встречаются и другие клинические проявления:

• эпикантус («монгольская склада» у внутреннего угла глаз);
• птоз век;
• микрогнатия;
• высокое твердое нёбо;
• «шея сфинкса», т.е. боковые складки вдоль латеральных краёв шеи;
• короткая шея;
• клиновидная грудная клетка;
• угол разгибания локтевого сустава тупой;
• гипопластические ногти;
• укорочение IV или V метакарпальной или метатарзальной кости;
• остеопороз;
• коарктация аорты;
• подковообразная почка;
• дальтонизм - не различают зелёный и красный цвета.

Синдром Шерешевского-Тёрнера

Возникает в одном из 2500 случаев новорождённых девочек. Дети с кариотипом 45,Х отличаются от здоровых отсутствием кожных складок на затылке и склонностью к лимфостазу конечностей.

Характерные симптомы у подростков и взрослых следующие.

Лицо и голова:

• микрогнатия;
• эпикантус;
• «рыбий» рот;
• выраженные в разной степени птоз и косоглазие;
• низко расположенные, оттопыренные, ротированные или деформированные ушные раковины.

Кожа и придатки:

• множественные пигментные родинки;
• патология ногтей.

Подкожная жировая клетчатка:

• жировые подушечки на тыльной поверхности пальцев рук и ног.

Кости и суставы:

• общая диспластичность;
• низкий рост всегда наблюдается при этой болезни, и в среднем окончательный рост составляет около 143 см с интервалом от 133 до 153 см, причём задержка роста проявляется обычно после 9-летнего возраста, причина которой пока неизвестна;
• плотность костной ткани снижена, отчасти вследствие гипогонадизма в пубертатном возрасте, и у больных, которые не получают заместительной терапии, с возрастом может развиться тяжёлый остеопороз.

Органы дыхания:

• грудная клетка обычно квадратная, шея короткая и широкая с низкой линией волос на затылке.

Сердечно-сосудистая система:

• коарктация аорты;
• артериальная гипертензия.

Желудочно-кишечный тракт:

• высокое «готическое» нёбо;
• желудочно-кишечные кровотечения (вследствие интестинальных телеангиэктазий, гемангиом и расширенных вен).

Мочевыделительная система:

• почечная патология (ротированная или подковообразная почка, гидронефроз).

Органы чувств:

• рецидивирующий средний отит;
• дальтонизм.

Половые органы:

• оволосение лобка выражено слабо;
• яичники отсутствуют, однако параллельно фаллопиевым трубам расположены длинные тонкие бледные фиброзные тяжи соединительной ткани, состоящие обычно из фиброзной стромы, которая морфологически напоминает овариальную строму, но без примордиальных фолликулов.

В связи с гипосекрецией эстрогенов растормаживается секреция ФСГ гипофиза, уровень которого в крови повышен.

С синдромом Тернера часто сочетаются:

• аутоиммунный тиреоидит;
• остеопороз;
• сахарный диабет;
• ожирение;
• неврогенная анорексия;
• ревматоидный артрит;
• хронический колит;
• описаны случаи разрыва аорты у этих больных при врождённых аномалиях её развития.

Диагноз основан на исследовании кариотипа, которое проводят у пациентов с женским фенотипом, при комбинации у них таких признаков:

• низкий рост;
• аномалии соматического развития, наблюдаемые при синдроме дисгенезии гонад;

В прошлом диагностика синдрома Тёрнера основывалась в основном на исследовании полового хроматина. Однако результаты этого исследования недостаточно надёжны, так как у здоровых женщин только 20-30% клеток содержат половой хроматин, а при мозаицизме 45,Х/46,ХХ до 3-19% клеток хроматин-положительны.

Лечение направлено прежде всего на достижение максимально возможного окончательного роста, коррекции соматических аномалий и индуцировании вторичных половых признаков и менструального цикла.

Лечение рекомбинантным гормоном роста в сочетании с принимаемым внутрь оксандролоном (oxandrolone) или без него даёт существенное увеличение окончательного роста в среднем на 8-10 см после 3-7 лет лечения.

Эстрогенотерапия низкими дозами, направленная на увеличение роста, оказалась в специально проведённых исследованиях неэффективной при синдроме Тёрнера, так же как и добавление эстрогенов к лечению гормоном роста не усиливает эффект последнего.

Терапия эстрогенами. Назначают внутрь конъюгированные эстрогены или этинилэстрадиол в течение 21 календарного дня каждого месяца. Затем дозу эстрогена постепенно повышают. Должна быть подобрана минимальная доза эстрогенов. После первых лет эстрогенотерапии к лечению присоединяют медроксипрогестерон или сопоставимую дозу прогестина.

Х-хроматин-положительные варианты синдрома дисгенезии гонад

У больных со структурными аномалиями Х-хромосомы (расщепление или дополнительные элементы) и половым хромосомным мозаицизмом с клеточными линиями 45,X могут наблюдаться как соматические, так и гонадальные черты синдрома дисгенезии гонад. Как правило, мозаицизм 45,Х/46,ХХ способствует нормализации фенотипа и может сочетаться с нормальным функционированием гонад.

Диагностика основана на исследовании кариотипа, и лечение при клинических проявлениях синдрома Тёрнера проводят как в типичном случае, описанном выше.

Х-хроматин-негативные варианты синдрома дисгенезии гонад

Эти больные обычно имеют мозаицизм, представленный как клетками линии 45 ,Х, так и содержащими Y-хромосому:

Клинически при этих синдромах отмечают широкий спектр симптомов: фенотипические женщины с признаками синдрома Тёрнера или больные с интерсексуальными половыми органами (редко), или полностью вирилизированные мужчины с некоторыми признаками синдрома Тёрнера.

Варианты дифференцирования гонад проявляются от билатеральных тяжей до билатеральных дисгенетических тестикул и очевидно нормальных тестикул. При этом возможно и асимметричное развитие - с одной стороны тяж, а с другой - дисгенетическое яичко. Развитие наружных половых органов и внутренних каналов коррелирует со степенью дифференцирования тестикул и, вероятно, способностью фетальных тестикул секретировать антимюллеров гормон и тестостерон.

Лечение при клинических проявлениях синдрома Тёрнера проводят аналогично классическому варианту течения.

46,XX- и 46,ХУ-дисгенезия гонад

Это так называемая истинная дисгенезия гонад определяет патологическое состояние, когда при 46,XX- или 46,ХУ-кариотипе без каких-либо хромосомных аномалий обнаруживают билатерально тяжи гонад, женский фенотип, но отсутствуют признаки синдрома Тёрнера.

Семейная и спорадическая формы 46,ХХ-дисгенезии гонад и её варианты имеют обычно фенотип 46,XX дисгенезии гонад с нормальным ростом, половым инфантилизмом, билатеральными тяжами гонад, нормально сформированными женскими половыми органами и первичной аменореей. Гонадный тяж иногда секретирует эстрогены или андрогены, но злокачественное его перерождение происходит редко. Неполные формы синдрома могут проявляться гипопластическими яичниками, которые вырабатывают достаточно эстрогенов, чтобы вызвать развитие в определённой степени молочных желёз и нескольких менструальных периодов, после которых развивается вторичная аменорея.

Семейная и спорадическая формы 46,ХУ-дисгенезии гонад и их варианты (синдром Суайра (Swyer)) проявляются фенотипом, который характеризуется женскими половыми органами с увеличением клитора, билатеральными тяжами гонад, нормальными мюллеровыми структурами, половым инфантилизмом. Если дисгенетические тестикулы секретируют достаточное количество тестостерона, при рождении обнаруживают увеличенный в размерах клитор, а в пубертатном периоде может развиться вирилизация. Риск развития новообразований в области тяжей гонад или дисгенетических тестикул повышен, поэтому показана гонадэктомия. Синдром обычно передаётся как Х-зависимая или половозависимая аутосомная доминантная или (реже) рецессивная болезнь.

Смешанная дисгенезия гонад

Характеризуется асимметричным развитием гонад: яичко с одной стороны и гонадный тяж - с другой. У больных могут быть развиты вольфовы структуры, так как во внутриутробном периоде функционирует яичко. Наружные половые органы способны быть с неопределёнными внешними половыми органами. Характерный кариотип в этом случае 45,X/46,XY.

Диагностика дисгенезии гонад

Лабораторное исследование

У большинства наблюдается первичная аменорея, хотя при умеренных проявлениях дисгенезии гонад может возникать и вторичная аменорея.

Истинная дисгенезия гонад более вероятна среди женщин с первичной аменореей, задержкой полового развития. У этих больных рост может быть нормальным. Лабораторное обследование включает следующие исследования.

• Исследование в плазме крови уровней ФСГ и ЛГ (оба должны быть повышены).
• Исследование кариотипа, результаты которого являются решающими для диагностики дисгенезии гонад. Исследование кариотипа также позволяет выявить нарушения и в линиях XY клеток, однако даже в случае 45,X и без мозаицизма стандартное исследование кариотипа может не выявить содержащую Y-хромосому линию клеток. В ряде случаев необходимо молекулярное исследование на выявление Y-хромосомы.
• Периодически исследуют гормоны щитовидной железы, так как при дисгенезии гонад частота аутоиммунного тиреоидита и, соответственно, гипотиреоза повышена.
• Периодически исследуется уровень глюкозы в крови. При синдроме Шерешевского-Тёрнера проявляется умеренно выраженная инсулинорезистентность, а также первичное нарушение секреторной функции β-клеток.

Инструментальное обследование

Необходимо тщательное обследование сердечно-сосудистой системы, так как при дисгенезии гонад возможны следующие патологические состояния:

• коарктация аорты;
• стеноз бикуспидального аортального клапана;
• аортальный стеноз;
• удлинение интервала Q- Т;
• артериальная гипертензия.

Со стороны мочевыводящей системы:

• подковообразная почка;
• расположение почки в области таза;
• удвоение мочеточника.

Со стороны скелета:

• низкорослость;
• повышенный риск сколиоза и кифоза, риск развития которых повышается на фоне лечения гормоном роста;
• задержка развития скелета по отношению к возрастной норме вследствие гипогонадизма;
• необходим контроль за состоянием зон роста скелета.

Со стороны слуха наблюдаются сенсорно-нейральные и проводные нарушения, риск развития которых повышается на фоне лечения гормоном роста.

Лечение дисгенезии гонад

Заместительная терапия начинается в возрасте 14-15 лет с небольшой дозы конъюгированных эстрогенов с постепенным повышением дозы в комбинации с циклически назначаемым медроксипрогестероном. В позднем подростковом возрасте больные часто переходят на пероральные контрацептивы или получают постоянно комбинированную терапию эстроген/прогестиновыми препаратами: пластыри с 100 мкг этинилэстрадиола (в молодом возрасте) или 50 мкг этинилэстрадиола (с возраста 30- 35 лет) с ежемесячной или 1 раз в 3 мес отменой прогестерона.

Консультация психолога должна входить в план лечения, цель которой - адаптация к изменению внешности, индуцированной половыми гормонами.

С учётом специфических побочных действий длительного лечения эстрогенами больные должны постоянно наблюдаться у гинеколога, и в случае патологических маточных кровотечений показано эндометриальное обследование.

Стоит упомянуть и о том, что довольно часто у пациентов встречаются артериальная гипертония, сахарный диабет.

Врачи рекомендуют родителям, имеющим дочь с явно выраженным отставанием в росте, задержкой полового развития, отсутствием или задержкой менструаций, обратиться к специалистам, которые, проведя цитогенетические анализы и ряд других обследований, установят причины задержки развития девочки.

Лечение начинается с детального обследования больных, для выявления пороков развития. При этом нередко требуется хирургическое вмешательство. А вот артериальная гипертония, заболевания щитовидной железы требуют длительного медикаментозного лечения.

Обычно в 12-13-летнем возрасте назначаются половые гормоны - эстрогены (начиная с малых доз). Риск возникновения пороков развития у потомства женщин, страдающих синдромом Шерешевского-Тернера, повышен, поэтому обязательно проводится диагностика состояния плода для решения вопроса о сохранении беременности.

Смешанная дисгенезия гонад представляет собой одну из форм гермафродитизма, которая характеризуется наличием у мужчин и женщин с одной стороны яичка, а с другой гонадального тяжа.

Клинические признаки

Чаще всего у больных наблюдается мозаичная форма X/46, XY.

Насколько широко распространена данная патология неизвестно. Но согласно словам специалистов, она является одной из главных причин амбисексуальности половых органов у новорожденных, наряду с болезнью, которая связана с недостаточной выработкой кортизола надпочечниками.

В подавляющем большинстве случаев специалисты причисляют новорожденных с наличием смешанной дисгенезии к девочкам.

Развитие молочных желез происходит довольно редко. Основное число больных воспитываются как девочки.

Большинство фенотипических мальчиков остаются не полностью вирилизированными. В основном детородные органы у них амбисексуальны, в том числе немного увеличенный пенис, и половые губы, которые сращены в мошонку.

Практически всегда имеется вагина, матка и маточные трубы. Яички чаще находятся в брюшной полости, но иногда в мошонке или в каналах паха (в этом случае больного считают мальчиком).

До начала полового созревания, яичко выглядит вполне естественно. В постпубертатном периоде оно имеет большое количество созревших клеток Лейдига. Но в этом случае специалисты указывают на то, что зародышевых элементов в семенных канальцах нет и там можно обнаружить исключительно клетки Сертоли.

Период полового созревания отличается выработкой яичком необходимых андрогенов. В итоге пенис становится больше и проявляется типичная вирилизация. Феминизация при этом очень низкая, она преимущественно обусловлена выработкой эстрогенов. Данный процесс возникает, как правило, вследствие опухоли гонад.

Почти у тридцати процентов заболевших наблюдаются следующие признаки:

• Пониженная задняя линия оволосения;
• Грудная клетка, имеющая форму щита;
• Большое число окрашенных родимых пятен;
• Низкий рост (около ста пятидесяти сантиметров);
• Складчатость шеи;
• Неправильно развитые предплечья.

В основном половой хроматин у пациентов отрицательный. При обследовании было выявлено, что шестьдесят процентов из них обладают кариотипом 45, X/46, XY.

Остальные больные принадлежат к кариотипу 46, XY, частота мозаицизма бывает пониженной либо ограниченной некоторыми клеточными линиями. Мозаичную форму можно объяснить потерей Y-хромосомы на начальном периоде деления xy-зиготы. При этом осуществляется разделение тестикул, а потеря y-хромосомы оказывает воздействие на созревание строений из генитальных гребней. Но этот процесс до конца не завершается.

Необходимо отметить, что в некоторых ситуациях у больных разного возраста начинается развитие опухоли гонад. Появление опухоли наблюдается примерно у четверти пациентов. При этом большая часть состоит из семином а гонадобластомы встречаются не часто. Эти образования, по словам врачей, могут быть найдены еще до начала полового созревания.

Чаще всего с таким явлением сталкиваются больные с женским фенотипом. У них не обнаруживают каких-либо соматических симптомов, которые характерны для 45, X-патологии созревания яичников. Специалисты отмечают поражение внутрибрюшных яичек, гонадальные тяжи подвергаются поражению значительно меньше.

Патологическая физиология

Существует предположение что 46, XY-линия провоцирует дифференциацию тестикул, а 45 X-линия в свою очередь влияет на развитие гонадального тяжа, правда данная зависимость остается не подтвержденной. Более того, взаимозависимости между количеством культивируемых кровяных клеток, которые содержат 45 либо 46 XY и уровнем развития гонад нет.

Развитие мужских вторичных половых признаков и регресс мюллеровых каналов происходит не полностью. Так как во время пубертатного периода клетки Лейдига работают без проблем, недостаток внутриутробной вирилизации может возникнуть из-за позднего созревания тестикулы, в котором данные клетки в итоге приспосабливаются к нормальному существованию.

Помимо этого вполне вероятно, что тестикула просто не может осуществлять синтез требуемого кол-ва вещества, который ингибирует мюллеров канал и андрогены.

Лечебный процесс

Вылечить пациента с мужским фенотипом, у которого диагноз был поставлен лишь в позднем возрасте очень проблематично.

• Развитие опухоли происходит в основном в мошоночных гонадальных тяжах, а не в тестикулах находящихся в мошонке;
• Опухоль появляется в неопущенных яичках, которые обладают связью с мюллеровым каналом.

Почти всегда существует связь между опухолями в гонадальных тяжах с опухолями в интраабдоминальных тестикулах. Так что, скорее всего гонадальные тяжи придется удалить, а яички, расположенные в мошонке наоборот оставить. Помимо этого рекомендуется удалить интраабдоминальные яички за исключением ситуаций, когда у них присутствует связь со структурами мюллерового канала. При осуществлении реконструктивных операций на пенисе следует принимать во внимание характер дефекта.

При постановке диагноза в раннем возрасте либо при наличии амбисексуальных гениталий чаще всего выбирают женский пол. Через определенное время будет предоставлена возможность проведения резекции полового члена и одновременно с этим гонадэктомии.

Если же выбран мужской пол, вопрос об удалении тестикул решается в соответствии с критериями, которые абсолютно идентичны для больных старшего возраста.

После постановки диагноза смешанной дисгенезии гонад медицинские работники проводят эксплоративную лапаротомию. Для профилактики помимо этого рекомендуется проведение гонадэктомии. Чтобы поддержать феминизацию больных в будущем им назначают эстрогены.

Следует отметить, что мужчины с данным диагнозом бесплодны, поскольку у них нет требуемых зародышевых элементов в яичках. У больных также замечается возникновение большого числа новых образований в гонадах.

Этиология Дисгенезия гонад, как и большинства врождённых аномалий, обусловленных генетическими и эмбриотоксическими факторами, неясна.

Патогенез: хромосомные аномалии в виде изменения нормального числа половых хромосом или структуры одной из них могут возникнуть на разных этапах раннего эмбриогенеза и вызвать нарушение половой дифференцировки. Гонада требует для своего развития двух половых хромосом (XX - яичник, XY - яичко). При кариотипе ХО, мозаике XO/XY или деформации одной Х-хромосомы типична агенезия гонад, принимающих вид недифференцированного гонадального тяжа, иногда с присутствием в нем недоразвитых овариальных или тестикулярных элементов. Агенезия гонад может сопровождаться нарушениями соматического развития и низкорослостью - синдром Шерешевского - Тернера (смотри полный свод знаний Тернера синдром) или протекать без соматических аномалий - «чистая», или «истинная», агенезия; у одного и того же индивидуума может обнаруживаться дисгенетический тестикул на одной стороне и недифференцированный тяж на другой - смешанная, или асимметричная, форма Дисгенезия гонад. Предполагают, что эмбриональное яичко действует продуктивно или выделяет два нестероидных инкрета, соответственно вызывающих развитие производных мезонефрального (вольфова) протока: придаток яичка, семявыносящий проток, семенные пузырьки и редукцию производных парамезонефрального (мюллерова) протока: матка, маточные трубы, верхняя часть влагалища. Нарушение эмбриональной функции яичек тормозит развитие мужских и инволюцию женских половых органов; в дальнейшем дефект стероидогенеза в яичках ведёт к развитию евнухоидной формы дисгенезии яичек (смотри полный свод знаний Псевдогермафродитизм). Это заболевание, также как «истинная» агенезия гонад, может развиться без явной хромосомной аномалии. В период полового созревания возможно возрастание андрогенной активности дисгенетических яичек с усилением вирилизации (смотри полный свод знаний), что приводит к развитию андроидной формы Дисгенезия гонад Помимо вышеуказанных клин, форм, описана «стероидная» форма Дисгенезия гонад у мужчин (по типу синдрома Шерешевского- Тернера), преимущественно с кариотипом 46,XY/45,X. При кариотипе XXY, XY/XXY, XXYY и другие гонада дифференцируется в яичко и формируются мужские половые органы. Однако избыток генетического материала (лишние хромосомы) приводит к дисгенезии семенных канальцев, проявляющейся в пубертатном периоде синдромом Клайнфелтера (смотри полный свод знаний Клайнфелтера синдром). Позднее проявление Дисгенезия гонад. свойственно и больным с хромосомным набором XXX, когда атрофия яичника наступает в юности. Как и при других хромосомных аномалиях, избыток генетического материала часто ведёт к умственной отсталости.

Точной статистики Дисгенезия гонад не существует, она основывается на изучении отдельных хромосомных аномалий у лиц с обнаруженными при массовом обследовании населения изменениями полового хроматина (смотри полный свод знаний). Частота хромосомных аномалий у новорожденных девочек составляет 0,15% (0,13% - с двумя половыми хроматинами; 0,02% - без полового хроматина). У новорожденных частота 45,X индивидуумов -0,04%, 47,XXY - 0,13%. При первичной аменорее хромосомные аномалии встречаются в 40% случаев. При азооспермии и выраженной олигоспермии у мужчин в 20% случаев обнаруживается половой хроматин.

По патогенетическому принципу выделяют три основные формы врождённых нарушений половой дифференцировки: агенезия гонад, овариальная и тестикулярная Дисгенезия гонад

Сохранение в одном организме элементов мужской и женской половых желёз с расположением их раздельно с двух сторон или совместно в обеих гонадах (ovotestis) наблюдается при истинном гермафродитизме (смотри полный свод знаний).

› Отсутствие полового развития (дисгенезия гонад)

Отсутствие полового развития (дисгенезия гонад)

Дисгенезия гонад (ДГ) - врожденный дефект развития половых желез или их полное отсутствие, который чаще обусловлен хромосомными аномалиями (количественная или структурная патология половых хромосом). У больных встречается неполный набор хромосом (45Х вместо 45 ХУ), мозаицизм (ХО/ХХ, XO/XY и др.), дефект короткого плеча Х-хромосомы и т.д. При этом вследствие подавления мейоза яичники не развиваются (на их месте образуются лентовидные полоски белесоватой ткани), а ооциты из них исчезают еще во внутриутробном развитии или сразу после рождения.

Считается, что при ДГ в хромосомах могут повреждаться гены или локусы по группам, ответственным за половое развитие (J), за нормальное развитие костно-мышечной, сердечно-сосудистой, мочевой и других систем (А), а также за рост (S). В зависимости от сочетания повреждений этих структур возникают разные формы болезни: половой инфантилизм без аномалий развития при высоком росте, карликовость с половым инфантилизмом и аномалиями развития, инфантилизм при малом росте и отсутствии аномалий развития органов и систем и др.

Развитие фолликулов и продукция эстрогенов отсутствуют, что приводит к половому инфантилизму и аменорее. В отдельных случаях допускается возможность сохранения ооцитов и созревания фолликулов до менархе, а затем возникновение преждевременной яичниковой недостаточности и вторичной аменореи. Такое разнообразие форм дисгенезии гонад может быть связано со сроками неблагоприятного воздействия вредных факторов в период дифференцировки или формирования половых желез. Поврежденная ткань гонад в период дифференцировки погибает, замещаясь соединительной тканью, с последующим формированием нейтрального женского фенотипа из-за отсутствия секреции «организатора» мужского типа даже в случаях хромосомной детерминированности мужского типа. Дисгенезию гонад, обусловленную патологией половых хромосом, возникшей на ранних стадиях овогенеза и сперматогенеза, можно считать наследственной.

Половой хроматин при ДГ у большинства больных (80% и более) отсутствует. При этом может иметь место правильный мужской набор хромосом (XY). При положительном половом хроматине отмечается правильный женский набор хромосом (XX). Мозаичный же набор хромосом сопровождается отрицательным или положительным половым хроматином при ДГ.

При ДГ отсутствует должная реакция яичников на гонадотропины, что сопровождается высоким их уровнем, в большей степени ФСГ, а также резкой гипоэстрогенией.

«Чистая» форма дисгенезии гонад характеризуется выраженным половым инфантилизмом у женщин с нормальным или высоким ростом при отсутствии соматических аномалий развития. Впервые описана в 195 5 г. Swyer. Больные имеют женский фенотип с диспластическим телосложением по интерсексуальному (увеличение окружности грудной клетки и уменьшении поперечных размеров тела) или евнухоидному (увеличены размеры грудной клетки и ног и уменьшены размеры таза) типам. У них отсутствуют или существенно недоразвиты вторичные половые признаки: скудное оволосение в лобковой и подмышечной областях, недоразвиты молочные железы, наружные половые органы, матка, атрофичная слизистая половых органов.

Кариотип у больных чаще всего 46 XX с нормальным или сниженным содержанием полового хроматина. Возможен кариотип 4б XY (синдром Свайера) с резким снижением или отсутствием полового хроматина. Уровень гонадотропных гормонов резко увеличен, преимущественно за счет ФСГ (в 8- 15 раз) и в меньшей степени за счет ЛГ (в 4-5 раз).

Содержание тестостерона и экскреция 17-КС в пределах нормы или с тенденцией к повышению при синдроме Свайера. Патоморфологическая картина характеризуется женским типом половых органов: определяются матка и трубы, на месте яичников - продолговатые белесоватые образования, нередко с единичными примордиальными фолликулами (часто с различными дегенеративными изменениями). При синдроме Свайера в дисгенетичных гонадах нередко образуются гормональноактивные опухоли, что является основанием для удаления гонад при этой патологии (кариотип 4 5 XY, отрицательный половой хроматин).

Синдром Шерешевского-Тернера (типичная форма ДГ) характеризуется тотальным половым инфантилизмом у женщин с низким ростом и нередко наличием множества соматических аномалий развития. Впервые описан Н АШерешевским в 1926 г. Такие больные рождаются с малой массой тела, отеками рук и ног (синдром Ульриха). В последующем рост у них замедлен (до 50-55% возрастной нормы) и достигает не более 150-155 см.

Они характеризуются коренастым телосложением, непропорционально большой грудной клеткой и короткой шеей. Кроме небольшой длины тела, отмечаются другие соматические аномалии: складки на шее, низкая линия оволосения на шее, деформация черепа и локтевых суставов, низкорасположенные уши с дефектом хряща ушной раковины, плоскогрудие, дефекты сердечно-сосудистой системы (атрезия клапанов, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, стеноз легочной артерии и др.), мочевыводящих путей (подковообразные почки, раздвоение мочеточников), остеопороз и нарушения формы костей, особенно трубчатых.

В пубертатном возрасте у больных не появляются вторичные половые признаки: отсутствует оволосение в подмышечных и лобковой областях, неразвиты молочные железы, большие и малые половые губы, матка и влагалище, атрофичная слизистая половых органов. Характерным для синдрома Шерешевского-Тернера является мозаицизм хромосом: X0/XY, ХО/ХХХ, ХО/ХХ и др. При синдроме Шерешевского-Тернера отмечаются существенные гормональные нарушения: высокие уровни ФСГ (в 10-20 раз выше нормы), ЛГ (в 3-4 раза выше нормы), различные аномальные уровни выделения 17-КС (пики повышение - снижение).

Матка и трубы в виде рудиментарных структур, рядом с которыми определяются белесоватые соединительнотканные тяжи (рудиментарные гонады). Описываются различные варианты патологического строения гонад: обычная волокнистая ткань; соединительнотканная строма с интерстициальными клетками, дисгенетические гонады с участками корковой зоны и первичными дегенеративными фолликулами, а также с семенными канальцами; рудиментарные мужские гонады.

«Смешанная» форма дисгенезии гонад - одна из форм интерсексуализма (гермофродитизма), называется также асимметричной. Выделена в нозологическую форму nTSohval в 1905 г.Характеризуется неопределенным фенотипом, с преобладанием в одних случаях женского, в других мужского. При женском фенотипе имеют место интерсексуальное строение половых органов и гипертрофия клитора. При мужском фенотипе в брюшной полости определяется матка с трубами.

Гонады у таких больных имеют смешанное строение: с одной стороны, рудиментарная в виде соединительнотканного тяжа гонада, с другой - недоразвитое яичко с клетками типа Сертоли или Лейдига, а также недифференцированные половые железы и матка (гоноциты). Дисгенетическое яичко может располагаться в области яичника с одной стороны, а также в паховом канале или рудиментарной мошонке. Это и послужило поводом к названию «смешанной» формы дисгенезии гонад (или «гонадального дисгенеза»).

Больные со «смешанной» формой ДГ имеют высокий рост (хотя встречаются и низкорослые). Соматические аномалии чаще отсутствуют, реже отмечаются такие же, как и при синдроме Шерешевского-Тернера. У больных при ДГ молочные железы неразвиты, оволосение на лобке выражено, отмечается гипертрихоз и низкий тембр голоса. Половой хроматин в большинстве случаев не выявляется, кариотип чаще с нормальным мужским набором (XY) или в виде мозаицизма по типу X0/XY, отмечаются и другие варианты.

Считается, что всегда имеет место патология половых хромосом, чем и объясняется нарушение дифференцировки половых желез с функциональной недостаточностью уже в эмбриогенезе. У больных отмечается высокий уровень гонадотропинов с содержанием женских и мужских половых стероидных гормонов на уровне нижней границы мужской нормы. Нередко в дегенеративном яичке развиваются новообразования типа гоноцитомы или гонадобластомы, приводящие к выраженной вирилизации.

В диагностике дисгенезии гонад важное значение имеют общеклинические данные, результаты осмотра и дополнительных методов исследования: УЗИ, определение полового хроматина и кариотипа, лапароскопия и лапаротомия с биопсией гонад, гормональные исследования с проведением функциональных гормональных проб.

Лечение дисгенезии гонад.

Лечение дисгенезии гонад должно проводиться совместно с эндокринологом, генетиком, хирургом, урологом и психологом. Особенно важен такой комплексный подход при выборе тактики и методов лечения при выраженной интерсексуальности половых органов. Основной целью лечения является предотвращение психосексуальных конфликтов. А для этого должны быть по возможности правильно сформулированы или скорригированы нарушенные половые органы и созданы условия (возможности) к половойжизни. Именно это должно быть положено в основу выбора тактики и пола при проведении лечения (а не хромосомный пол). Это подтверждается и современной проявляющейся тенденцией к транссексуализму .

Основные направления при лечении дисгенезии гонад: хирургическая коррекция соматических аномалий развития; мероприятия по коррекции низкого роста; формирование вторичных половых признаков; психотерапевтические воздействия; заместительная гормональная терапия. При проведении лечения должна тщательно соблюдаться деонтология в аспекте правильных взаимоотношений с больными, их родителями и всеми окружающими. Многие вопросы должны обсуждаться и согласовываться только с больными, особенно при достижении ими половозрелого возраста.

При синдроме Шерешевского-Тернера , когда диагноз устанавливается сразу после рождения, составляется план и намечаются сроки хирургических корригирующих вмешательств по устранению аномалий соматического развития (пороков костной, сердечно-сосудистой и других систем). Этот этап лечения выполняется детскими хирургами. Следующей важнейшей задачей является стимулирование роста при его задержке, что следует проводить как можно раньше. С этой целью рекомендуются гормоны щитовидной железы, тиреоидные препараты (тиреоидин по 50- 100 мг, тиреокомб"по 50- 100 мг, трийодтиронин по 20-25 мкг, лиотиронин по 20 мкг и др.) и анаболические гормоны (метилан-дростенатюн по 0,1 мг/кг в сутки, неробалил по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц,ретаболил по 1 мл 1 раз в 3 месяца). Они применяются курсами по 4-5 месяцев с 2-3-месячными перерывами.

Для стимуляции роста проводится также инсулинотерапия (2-10 ЕД в сутки) курсами по 2 месяца 2 раза в течение года. С этой же целью могут использоваться также факторы роста (соматомедины и факторы роста с инсулиноподобной активностью). Такое лечение проводится до 13-15-летнего возраста пациентов. Этот этап осуществляется под контролем эндокринологов, в процессе которого особенно важной является оценка процессов окостенения.

Своевременное решение вопроса о сроках гонаджтомии является весьма актуальным по следующим соображениям: в связи с потенциальной бластоматозной активностью дисгенетических гонад такие больные составляют группу повышенного риска в онкологическом аспекте; гонадэктомия, по-видимому, должна предшествовать циклической гормональной терапии половыми стероидными гормонами. Гонадэктомия широко используется при синдроме Шерешевского- Тернера и при «смешанной» форме дисгенезии гонад, особенно с кариотипами 45 Х0, при наличии в кариотипе Y-хромосомы или ее фрагментов. Решение этого вопроса осуществляется совместно с урологами и генетиками.

Очередным этапом являются индукция и развитие первичных и вторичных половых признаков. Вначале (с 13- 15 лет) назначаются эстрогенные препараты курсами по 20-21 дню с б-7-дневными перерывами, продолжительностью от б месяцев до 2 лет. Преждевременное применение эстрогенов приводит к окостенению эпифизарных костей и задержке роста. Поэтому отдельные авторы рекомендуют начинать их использование с 1 б- 17 лет, что, видимо, не совсем оправданно в плане развития первичных и вторичных половых признаков.

Однако половые стероидные гормоны могут назначаться и с 11 - 12 лет больным с наклонностью к гигантскому росту для его остановки (при чистой и смешанной формах ДГ). Под контролем ТФД, УЗИ и других методов обследования оценивается эффективность эстрогенных соединений (рост матки, молочных желез, состояние слизистых, появление менструальноподобных кровотечений и др.) для перехода на циклическую гормональную терапию. Эстрогенные препараты назначаются парентерально, перорально (фолликулин, этинил-эстрадиол, премарин, синопаузе, димэстрол и др.).

Своевременный переход на циклическую гормональную терапию с применением гестагенов для имитации II фазы цикла является необходимым и для профилактики гиперпластических процессов в гормонально зависимых органах (матке и молочных железах). Одновременно рекомендуются комплекс витаминов по фазам цикла (С, В, Е, фолиевая кислота и др.), а также физиотерапевтические процедуры с целью улучшения кровоснабжения органов малого таза, электроанальгезия, иглорефлексотерапия, седативные средства.

При развитии вторичных половых признаков (спонтанных или индуцированных) показана только заместительная циклическая гормональная терапия с имитацией фаз цикла (микрофоллин, прегнин и др.); проводится независимо от формы дисгенезии гонад. Она способствуетустранению психопатологических состояний, улучшению общего состояния, нормализации работоспособности и ликвидации других психоэмоциональных, вегетососудистых и обменно-эндокринных нарушений. Терапия также предусматривает профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, характерных для гипоэстрогенемии.

В процессе гормональной терапии должен проводиться динамический контроль (ТФД, УЗИ, цитология и др.). Осложнения при заместительной гормональной терапии (мастопатия, миома матки, гиперплазия эндометрия) устраняются увеличением гестагенного компонента. Заместительная гормональная терапия проводится на протяжении длительного времени, возможно, в течение всего детородного периода.

Прогноз при дисгенезии гонад в аспекте восстановления специфических женских функций неоднозначен. Таких больных следует относить в группу абсолютного риска по бесплодию. Если в отдельных случаях при чистой форме ДГ и возможно достижение даже овуляторных процессов, то терапия по поводу бесплодия вряд ли должна проводиться, поскольку вероятность рождения здоровых детей у таких больных весьма низкая. В случае возникновения у них беременности должно проводиться тщательное медикогенетическое обследование.

Синдром обусловлен хромосомными нарушениями. Чаще всего речь идет о потере одной половой хромосомы (кариотип 45X0) или мозаицизме (кариотип 45X0-46ХХ, 45X0-46ХУ и др.), вследствие чего не образуется половая железа. На месте яичников расположен соединительнотканный тяж, состоящий из овариальной стромы, фол­ликулярный аппарат отсутствует.

Заподозрить типичную форму дисгенезии гонад у новорожденной и в раннем деском возрасте помогают сопутствующие заболеванию симптомы. У больных наблюдаются характерные врожденные стиг­мы :

Бочкообразная форма грудной клетки с широко расставленными сосками,

Короткая шея, высокое небо,

Неправильная форма ушных раковин,

Косоглазие, птоз верхнего века,

Пороки крупных сосудов, врожденные пороки сердца и почек,

Лимфостаз нижних конечностей,

Отмечается малая масса тела новорожденной.

В периоде новорож­денности характерно наличие лимфатического отека стоп, кистей, верхних частей туловища и шеи (синдром Бенневи-Ульриха), который обычно исчезает в первые месяца жизни.

С первого года жизни отмечается отставание в росте, которое усиливается в возрасте 10-14 лет. В предпубертатном и пубертат­ном возрасте выявляется резко выраженный половой инфантилизм. Вторичные половые признаки не развиваются, наружные половые органы остаются детскими.

Диагностика синдрома Шерешевского-Тернера основана на наличии стигм, малого роста, отсутствии развития вторичных половых признаков, ЗПР, первичной аменореи .

Данные рентгенологичес­кого исследования кистей рук и лучезапястных суставов свидетельст­вуют об отставании костного возраста от календарного на 2-7 лет.

При гинекологическом исследовании девочек 14-18 лет отмеча­ется, что наружные половые органы у больных сформированы по жен­скому типу, малые половые губы не развиты, девственная плева име­ет характерный для допубертатного возраста вид, оволосение лобка скудное.

По данным УЗИ передне-задний размер мат­ки не более 0,9 см (матка-тяж), яичники определяются в виде тяжей, расположенных у входа в малый таз.

Гипоплазия внутренних половых органов подтверждается при ла­пароскопии, при которой обнаруживают маленькую матку и белесоватые лентовидные образования на месте гонад («гонадные тяжи.

Для больных характерна повышенная секреция гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и низкая - эстрогенов и прогестерона.

Таким образом , для больных с типичной формой дисгенезии го­над характерны: низкий рост и соматические аномалии, первичная аменорея, отсутствие развития вторичных половых признаков, индиф­ферентное строение половых органов, отсутствие гонад, нарушение набора хромосом, задержка созревания костного скелета, высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ.

Лечение должно быть направлено прежде всего на уменьше­ние полового инфантилизма, развитие вторичных половых признаков, формирование фигуры по женскому типу, восстановление нервно-психического равновесия, избавление от чувства биологической не­полноценности.

Для стимуляции роста больным с 11-12 лет можно назначать небольшие дозы эстрогенов (этинилэстрадиол 50 мкг по 1 /4 таблетки в день, эстрагель или дивигель, нанося на кожу бедра и другие формы эстрогенных препаратов).

С 13-14 лет доза эстрогенов должна быть увеличена до уровня, тормозящего повышенную секрецию ФСГ. Обычно это одна таблетка микрофоллина или этинитэстрадиола (50 мкг) вдень втечении 15-20 дней подряд с перерывом на 10 дней. Мри появлении менструальноподобной реакции целесообразно перейти на циклическую гормонотерапию (в течение 15 дней назначают экстрогены, затем в течение 6 дней - гестагены (дюфастон, утрожестан и др.). Подобную терапию мы рекомендуем проводить в течение первого года, затем можно перейти к назначе­нию комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Лечение желательно продолжать в течение всей жизни, изменяя дозу эстро­генов с возрастом.

Контролем за эффективностью и адекватностью проводимого лечения является динамика развития вторичных половых признаков, в том числе увеличения молочных желез по данным осмотра и УЗИ, роста, изменений костного возраста, размеров матки и ее средин­ной структуры, снижения уровня гонадотропинов в плазме крови.

2)«Чистая» форма дисгенезии гонад

У пациенток с «чистой» формой дисгенезии гонад при кариотипе 46,ХХ при резко выраженном половом инфантилизме отсутствуют соматические аномалии развития.

Женщин с 46,ХУ-кариотипом - тоже относятся к «чистой форме» дисгинезии гонад - синдром «Свайера».

Гонадная недостаточность занимает лидирующее место (48,5%) в структуре причин ЗПС у девочек. Синдром Свайера встречается у 1 из 100 тыс. новорождённых девочек .

Половой хроматин соответствует женскому геноти­пу и фенотипу .

Полагают, что причиной патологии могут быть генные и хромосом­ные мутации, а также неблагоприятные воздействия на организм матери в ранние сроки беременности, ведущие к гибели первичных по­ловых клеток (гоноцитов).

Половые железы без половых клеток не секретируют гормоны, поэтому половые органы развиваются по ин­дифферентному женскому типу даже при кариотипе 46XY . Таких но­ворожденных считают девочками и воспитывают в женской психосек­суальной ориентации.

Как правило, больные обращаются к врачу в периоде полового созревания с жалобами на отсутствие молочных желез и менструаций.

При осмотре выявляют недоразвитые молочные железы, отсут­ствие или слабое оволосение подмышечных впадин и лобка. Врож­денных аномалий чаще всего не наблюдается. Рост больных нормаль­ный или высокий. Костный возраст моложе календарного на 2-4 года. Наружные половые органы инфантильны, половые губы не развиты. Шейка матки маленькая, матка практически не пальпируется. При УЗИ вместо матки и яичников выявляются тяжи. При лапароскопии нахо­дят очень маленькую матку с тонкими трубами и белесоватые тяжи на месте яичников.

Секреция эстрогенов и прогестерона резко снижена, в то время как секреция Л Г и ФСГ высокая (80-150 мМЕ/мл).

Таким образом, для больных «чистой» формой дисгенезии гонад характерны: - нормальный или высокий рост

Пропорциональное телосложение,

Отсутствие соматических аномалий развития,

Аменорея, отсутствие развития молочных желез,

Задержка созревания костей,

Индифферентное строение наружных половых органов,

Отсутствие яичников (гонадные тяжи на их месте),

Повышенная секреция гона­дотропинов.

Лечение. Показана заместительная терапия половыми гормо­нами. При высоком росте больной и открытых зонах роста костей ле­чение начинают с повышенных доз эстрогенов назначают этинилэстрадиол (микрофоллин) по 0,2-0,25 мг (4-5 таб.) в сутки в течение 20 дней, затем 6-10 дней гестагены (дюфастон по 2 таб. в сутки). Высокие дозы эстрогенов необходимы для ускорения закрытия зон роста костей и прекращения роста девочки. Такую терапию проводят не менее 6 месяцев. Дальнейшее печение зависит от закрытия зон роста костей.

При достижении воз­раста 15-16 лет переходят на циклическую гормонотерапию в обыч­ных дозировках или назначают лечение комбинированными синтети­ческими эстроген-гестагенными препаратами, которое продолжают длительное время (до 40 лет).

Подобное лечение в пубертатном возрасте необходимо для развития вторичных женских половых признаков, а в более позднем - для подавления гонадотропной функции гипофиза и уменьшения уровня гонадотропинов в крови. Так как лечение должно проводиться мод врачебным контролем, подобные больные ставятся на диспансерный учет. Рекомендуется повторный осмотр не реже одного раза и 6 месяцев.

Объектами контроля являются:

1) состояние молочных желез (степень их развития, размеры, нали­чие опухолевидных образований);

2) появление менструально-подобной реакции (количество, нет ли

дополнительных межменструальных выделений);

3) размер матки (развитие эндометрия);

4) состояние свертывающей системы крови.